Das Shikon no Tama (四魂の玉, dt. „Juwel der vier Seelen“) hat die Fähigkeit, die Kräfte von Dämonen zu verstärken. Die vier Seelen, aus denen das Shikon no Tama besteht, sind Aramitama (荒魂), Nigimitama (和魂), Kushimitama (奇魂) und Sakimitama (幸魂). Aramitama steht für den Mut, Nigimitama für die Freundschaft, Kushimitama steht für die Weisheit und Sakimitama für die Liebe. Das Shikon no Tama entstand vor vielen Jahrhunderten, als durch große Hungersnot die Menschen geschwächt und verzweifelt waren und die Dämonen die Überhand zu gewinnen drohten. Doch die mächtige Priesterin Midoriko stellte sich ihnen entgegen. Die Dämonen verbündeten sich gegen sie und verschmolzen ihre Seelen zum größten und bösesten Dämonen. Nach einem Kampf durch sieben Tage und Nächte war sie am Ende und ihre Seele drohte von dem Dämon ausgesaugt zu werden. Mit letzter Kraft entzog sie dem Dämon seine bösartige Seele. Aus dieser und ihrer eigenen Seele entstand das Shikon no Tama. In diesem führen beide Seelen noch immer einen Kampf gegeneinander, während die Körper erstarrt sind und von Tropfsteinen umhüllt. Es wurde der Priesterin Kikyō zur Obhut überlassen.

Eines Tages trifft Kikyō auf Inu Yasha, der es ebenfalls auf das Juwel abgesehen hat, um mit diesem ein vollwertiger Yōkai werden. Die Priesterin und der Halbdämon verlieben sich. Onigumo, ein schwerverletzter Dieb, der von Kikyō in einer kleinen Höhle gepflegt wurde, verliebt sich ebenso in sie. Da er aber sehr schwach ist, lässt er sich von Dämonen verzehren, damit er mit ihren Körpern einen neuen formen und sich die Kräfte jener Dämonen zu Nutze machen kann. Er ersinnt in seiner neuen Gestalt, die er Naraku nennt, einen teuflischen Plan, um sich des Shikon no Tamas zu bemächtigen und so ebenso ein vollwertiger Yōkai zu werden. Die Liebe zu Kikyō, die sein menschlicher Teil empfindet, verdrängt er. Als Kikyō Inu Yasha das Shikon no Tama bringen will, damit er ein Mensch werden kann und sie zusammen leben können, greift Naraku sie in Gestalt von Inu Yasha und ihn in Kikyōs Gestalt an. Durch den scheinbaren Verrat Kikyōs enttäuscht, geht der Hanyō ins Dorf, um das Juwel zu stehlen. Die schwer verwundete Kikyō schafft es jedoch, Inu Yasha mit einem Pfeil an einen heiligen Baum zu bannen, wodurch er in einen tiefen Schlaf fällt, obwohl es ihr möglich gewesen wäre ihn zu töten. Kikyō selbst wurde von Naraku so schwer verletzt, dass sie stirbt. Das Shikon no Tama wird nach ihrem letzten Willen mit ihrer Leiche verbrannt
Am Ende des 20. Jahrhunderts wird Kikyōs Seele in Kagome Higurashi wiedergeboren, die dadurch auch das Shikon no Tama in sich trägt. Sie ahnt von dieser Tatsache jedoch nichts. Sie lebt zusammen mit ihrer Mutter, ihrem Großvater, ihrem kleinen Bruder Sōta und dem Kater Buyo in einem Schrein in Tokio.

An ihrem 15. Geburtstag wird Kagome von einem Yōkai in den Brunnen des Schreins gezogen. Dieser Brunnen bildet ein Zeitportal zwischen Inu Yashas und ihrer Zeit, durch das nur sie und Inu Yasha reisen können. Sie reist 500 Jahre in die Vergangenheit zurück und landet in der Zeit 50 Jahre nach Kikyōs Tod. Hier trifft sie auf den schlafenden Inu Yasha und befreit ihn von seinem Bann. Der Yōkai, der Kagome in den Brunnen zog, reißt ihr das Shikon no Tama aus dem Leib. Das Juwel der Vier Seelen taucht damit wieder in der Zeit Inu Yashas auf und erneut wollen alle Yōkai in den Besitz des Juwels gelangen.

Im Kampf gegen einen Krähendämon, der ihr das Shikon no Tama gestohlen hat, trifft Kagome mit einen Pfeil unbeabsichtigt das Juwel, welches daraufhin zersplittert. Diese Splitter verteilen sich in alle Himmelsrichtungen. Nun liegt es an Kagome und Inu Yasha, die Splitter wieder einzusammeln und zu einem Juwel zusammenzufügen, bevor ihnen jemand zuvor kommt.

Auf ihrer Suche treffen sie zuerst auf Inu Yashas Halbbruder und Hundeyōkai Sesshōmaru. Dieser ist auf der Suche nach Tessaiga, dem Schwert seines Vaters, welches „hundert Dämonen mit einem Schlag töten“ kann. Jedoch ist Tessaiga für Inu Yasha bestimmt und kann deswegen von vollwertigen Yōkai wie Sesshōmaru nicht geführt werden. Bald darauf treffen Kagome und Inu Yasha auf den jungen Kitsune Shippō, eine Art Fuchsdämon. Dieser begleitet die beiden von nun an, da seine Familie von anderen Dämonen getötet wurde.

Einige Zeit später wird Kikyō von der Dämonin Urasue aus Graberde und Knochen als eine Art Golem wiederbelebt. Kikyō will sich nun an Inu Yasha rächen, wobei sie herausfindet, dass Naraku beide hereingelegt hat. Daraufhin will sie Naraku töten, aber dennoch auch Inu Yasha mit in den Tod nehmen. Kagome verhindert dies, da sie sich inzwischen auch in Inu Yasha verliebt hat.

Auf ihrer Suche nach den Juwelensplittern stoßen die drei Freunde bald auf den buddhistischen Mönch (Hōshi) Miroku, der auch Juwelensplitter sammelt, damit sie nicht Dämonen in die Hände fallen. Nach einem kurzen Kampf gegen Inu Yasha, schließt sich Miroku der Gruppe an.

Später trifft die Gruppe auf die Dämonenjägerin Sango und ihre Katze Kirara (eine Nekomata). Sangos Familie wurde von Naraku durch eine List getötet und das Dorf der Dämonenjäger in einem Überfall zerstört. Nur Sango und ihr kleiner Bruder Kohaku überlebten. Naraku überzeugt Sango davon, dass Inu Yasha ihr Dorf zerstört hätte. Sie versucht darauf, sich an Inu Yasha zu rächen. Als sie die Wahrheit erkennt, schließt Sango sich der Gruppe an. Kohaku blieb durch einen Juwelensplitter in seinem Rücken am Leben, aber auch unter Narakus Kontrolle und wird von diesem nun gegen Inu Yashas Gruppe eingesetzt. Doch es gelingt der Gruppe, Naraku schwer zu verletzen, ohne Kohaku zu töten. Naraku kann seine Kräfte aber bald wieder vollständig herzustellen.

Die Freunde treffen auf den Wolfsyōkai Kōga, dem Anführer eines dämonischen Wolfsrudels. Dieser entführt Kagome und will diese wegen ihrer Fähigkeit, Juwelensplitter zu spüren, heiraten. Doch Inu Yasha verhindert dies und holt Kagome zur Gruppe zurück. Bald darauf bringen Naraku und sein Abkömmling Kagura mit einem Trick Kōga dazu, erneut gegen Inu Yasha zu kämpfen. Auch dieses Mal verliert er gegen Inu Yasha. Es gelingt jedoch den beiden, sich gegen Kagura und Narakus anderen Abkömmling Kanna zu behaupten. Kōga gibt Kagome aber nicht auf und reist ihr fortan hinterher, weswegen es häufig zu einer Rangelei zwischen ihm und Inu Yasha kommt, die Kagome meist schnell zu beenden versucht.